三个一代和一个三代：辅助靶向，奥希替尼一枝独秀

*仅供医学专业人士阅读参考

奥希替尼开启EGFR突变阳性NSCLC靶向辅助治疗新时代。

2017年ADJUVANT研究[1]的成功，拉开了EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）辅助靶向治疗时代的帷幕。2020年ADAURA研究[2]以压倒性疗效优势强势来袭，正式把辅助靶向治疗推向高潮。4年来，一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼靶向治疗的研究数据不断成熟并公之于众，而三代EGFR-TKI奥希替尼的各种分析也不断刷新数据高度，那么面对这三个一代和一个三代EGFR-TKI，应该如何进行理性的选择？本文试图通过以下几点帮大家梳理梳理。

一代EGFR-TKI辅助靶向治疗：

疗效无差异

2021年欧洲肺癌大会（ELCC）上，广州医科大学附属第一医院梁文华教授代表研究团队分享的一项研究比较了真实世界中不同一代EGFR-TKI辅助治疗的疗效[3]。研究中，198例（33.7%）接受吉非替尼辅助治疗，106例（17.9%）接受厄洛替尼辅助治疗，284例（48.2%）接受埃克替尼辅助治疗。

其中吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼组中II-III期患者的中位无病生存期（DFS）分别为36.1个月（95%）、42.8个月（95%）和32.5个月（95%），DFS没有显著差异（log-rank检验P=0.223）。多因素分析和倾向评分匹配（PSM）后，也显示出相似的结果，II-III期患者中三组DFS均未观察到显著差异（P=0.431）。

此外，不同EGFR-TKI的治疗失败原因亦未见显著差异，特别是在脑转移（吉非替尼组为6.1%，厄洛替尼组为7.5%，埃克替尼组为3.9%）和骨转移（吉非替尼组8.6%，厄洛替尼组9.4%，埃克替尼组7.0%）方面。

图1PSM前（a）和PSM后（b）接受不同TKI的II/III期患者的DFS（月）

一代EGFR-TKI辅助治疗获益：

不同研究数据尚有争议

吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼相对应的ADJUVANT研究、EVAN研究[4]和EVIDENCE研究[5]，均是一代EGFR-TKI辅助治疗直接头对头比较辅助化疗的研究，均达到了主要研究终点，有显著的DFS获益。

然而，在我们欢呼雀跃EGFR突变阳性II-IIIA期患者辅助治疗“去化疗”时代已经来临的时候，隔壁日本团队传来“坏消息”：ADJUVANT研究的日本版IMPACT研究[6]，主要研究终点DFS未达到。这一阴性结果让我们冷静下来重新思考，EGFR-TKI辅助靶向治疗模式是否为时尚早？

图2IMPACT研究DFS结果

一代EGFR-TKI辅助治疗，

脑转移复发比例高

一般认为，大分子类抗肿瘤药物，比如化疗，由于无法穿透血脑屏障，无法有效控制脑部病灶。而EGFR-TKI类抗肿瘤药物，由于本身分子量较小，理论上可以部分透过血脑屏障，可对脑部病灶起到一定的作用，既往研究也验证过以上观点。但在辅助治疗阶段，我们很遗憾地发现，EGFR-TKI对脑转移的预防控制作用没有达到预期。在早期厄洛替尼的RADIANT研究[7]中发现：在EGFR突变阳性亚组中，脑部复发比例较高（辅助厄洛替尼vs对照组=37.1%%）。

来自晚期的启示，以及站在巨人肩膀上

的奥希替尼

首先，在晚期治疗阶段，一代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，虽然均有显著的无进展生存（PFS）获益，但无一例外，均没有显著的总生存（OS）获益；二代EGFR-TKI亦无显著的OS获益。

而三代EGFR-TKI奥希替尼却让人眼前一亮，是目前唯一有显著OS获益的EGFR-TKI[7]（奥希替尼vs一代EGFR-TKI，个月个月，HR=0.80，95%）。这让人不禁联想，如果用在辅助治疗，疗效几何？

其次，奥希替尼在控制脑转移方面的优势[奥希替尼vs一代EGFR-TKI，中枢神经系统（CNS）个月个月，CNSPFSHR=0.47，95%]，更让人期待其在辅助治疗中的表现。

图3奥希替尼治疗晚期NSCLC的OS结果

更强ADAURA，辅助奥希替尼一枝独秀

由于奥希替尼在晚期治疗阶段的亮眼表现，外加奥希替尼独特的“脑转移克星”标签，将这个晚期“一哥”引入到早期辅助治疗，也就顺利成章了，ADAURA研究应运而生。除此之外，大家对奥希替尼还有格外的期许，一代EGFR-TKI仅纳入了II-IIIA期的患者，作为晚期“一哥”的奥希替尼，更是大胆地纳入辅助化疗都没能攻略的IB期患者；似乎有先见之明，ADAURA研究采用了不同的治疗模式，摒弃了形势一片大好的“去化疗”治疗模式，而是在随机前允许患者接受辅助化疗，使用了“强强联合”的治疗模式。

最终结果是令人欣喜的，奥希替尼辅助治疗达到了主要研究终点，DFS有显著的获益。在II-IIIA期EGFR突变阳性的患者中，奥希替尼组和对照组的DFS分别为尚未达到和19.6个月（HR=0.17，99%）（图4A）；在IB-IIIA期EGFR突变阳性的患者中，奥希替尼组和对照组的DFS分别为尚未达到和27.5个月（HR=0.20，99%）（图4B）。同时，奥希替尼对脑转移的预防控制作用更加，奥希替尼组和对照组的CNSDFS分别为尚未达到和48.2个月（HR=0.18，95%）（图5）。

图4A

图4B

ADAURA研究中II-IIIA期（A）和IB-IIIA期（B）EGFR突变阳性患者的DFS结果

图5ADAURA研究中总人群的CNSDFS结果

由于没有研究将奥希替尼与一代EGFR-TKI进行头对头直接比较，我们可以借DFSHR值来初步感受一下奥希替尼的显著疗效，其目前史上最低的DFSHR值（HR=0.17）已经为我们指明了未来辅助EGFR-TKI的治疗选择。不过，更进一步的结论仍有待头对头研究结果的验证。此外，统计学家还对ADAURA研究奥希替尼的DFS进行了预测，预计奥希替尼的中位DFS可达10年。

辅助治疗“1+3”模式，

对不起，赌不起！

辅助治疗的格局有点类似晚期治疗的格局，既然奥希替尼这么强，而且还能控制EGFRT790M突变，那先用一代EGFR-TKI进行辅助治疗，等出现EGFRT790M突变时再用上更强的奥希替尼，是否患者会获益更多呢？很遗憾的是，辅助“1+3”应该不可行。在ADJUVANT研究的复发模式分析中，我们可以看到，在使用一代EGFR-TKI吉非替尼辅助的患者中，仅5%的患者会出现T790M突变，相比晚期60%的T790M突变发生率，不可同日而语。

三代奥希替尼，更强更安全，对脑转移还有预防作用，还能覆盖IB期患者，可谓一枝独秀。

专家简介

孙威教授

华中科技大学同济医院胸外科，主任医师，医学博士，硕士研究生导师

湖北省胸外科专业质控中心特聘专家

中国抗癌协会湖北省食管癌专业委员会委员

吴阶平基金会模拟医学分会胸外科专委会青年委员

武汉市医疗事故鉴定委员会特聘专家

主持湖北省自然科学基金面上项目2项。参加国家自然科学基金多项，发表论文20余篇，其中SCI论文9篇。专业方向，胸外科微创治疗：开展单孔胸腔镜下肺癌根治术，肺段及联合亚肺段切除术，完全胸腹腔食管癌根治术。

参考资料：

[1]Yi-LongWu,etal,.;19(1):139-148

[2]Yi-longwu,etal,,2020:P1-13

[3],(68P)

[4]ChangliWang,etal,.;6(11):863-873

[5]CaicunZhou,etal,.2020WCLC,abstract3605

[6]HirohitoTada,etal,.JClinOncol39,2021(suppl15;abstr8501)

[7]KarenKelly,etal,.;33(34):4007-14

[8],etal,;382(1):41-50

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点