奥希替尼耐药，后线治疗策略如何选？这8种方案整理好了！

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奥希替尼耐药耐药策略，这篇整理好了！

但在奥希替尼出现耐药后，患者往往需要面对后线治疗选择匮乏的治疗困境。那么，应当如何选择后续治疗方案？接下来，小编将从耐药机制出发，整理多项最新国际研究数据，对奥希替尼耐药后的治疗策略进行梳理和总结。

耐药机制一览：从基础转化走向临床实践

奥希替尼既可以用于EGFR突变患者的一线治疗，也可以用于一代、二代TKI耐药后T790M突变的后线治疗。虽然具备确切的治疗获益和可耐受的安全性，但其获得性耐药的问题仍然难以避免。并且一线、二线治疗的耐药机制上存在差异，进一步分为在靶耐药、脱靶耐药、表型转化和不明原因的耐药。

既往研究中，已经对奥希替尼具体的耐药机制及数据作出了汇总说明[1]。

在靶耐药：

即EGFR通路突变，一线治疗耐药比例仅为8%，在二线治疗之后，EGFR异常的发生率则达到了38%，以EGFRC797最为常见（29%），其次还包括T790M减少或消失、EGFR扩增等；

脱靶耐药：

即旁路激活，二线耐药比例为24%，发生率略高于一线治疗（19%），主要包括MET扩增、MET突变、KRAS突变、BRAF融合和RET融合等，其中一线耐药的患者通常不再伴有T790M突变；

表型转化：

可存在小细胞肺癌（SCLC）转化、鳞癌转化、上皮-间充质转化和大细胞肺癌等，一线耐药后可能会继发多形性腺瘤转化；

不明原因：

一线耐药患者的发生率达到了59%，而二线人群中比例明显下降，仅为26%。

耐药策略总结：新药物、新联合、再挑战

针对奥希替尼耐药之后复杂多变的机制，研究人员进行了大量的研究，对于耐药后的治疗策略从潜在治疗靶点、创新药物疗法等方面进行了探索。

方案1：奥希替尼再挑战或可成为潜在治疗选择

对于奥希替尼一线治疗后耐药的人群，接受间隔化疗或可消除耐药性克隆，实现奥希替尼辅助治疗的再敏感。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，公布了一项单中心回顾性研究[2]，为我们评估了奥希替尼再挑战的可能性。研究者筛选了2010年1月至2022年12月期间符合要求的17例患者，结果发现，初始奥希替尼治疗到奥希替尼再挑战的中位治疗时间为13.8个月。

在此期间，所有患者均接受了化疗，2例（12%）接受了免疫单药治疗，3例（18%）接受了ADC类药物治疗，1例（6%）接受了TKI治疗。其中2例（13%）患者达到部分缓解（PR），6例为疾病稳定（SD），最佳缓解为38%。初始奥希替尼的中位治疗持续时间为13.9个月，奥希替尼再挑战的中位治疗持续时间为3.6个月。10例（59%）患者接受奥希替尼再挑战的时间超过3个月，6例（35%）患者接受奥希替尼再挑战的时间超过6个月。研究表明，奥希替尼再挑战作为一种潜在治疗选择，仍然需要进一步明确耐药机制从而筛选出最佳获益人群。

方案2：联合化疗增加预后不良人群治疗获益

2023世界肺癌大会（WCLC）中，FLAURA2研究公布的亚组分析结果[5]显示，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药可为中枢神经系统（CNS）转移、L858R突变的预后不良的患者带来明显获益，中位无进展生存期（mPFS）提升约11个月（L858R突变：24.7个月，HR=0.63；CNS转移：24.9个月，HR=0.47）。

2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，针对CNS结果的详细报告[6]显示，在CNS全亚组分析中，联合方案的CNSmPFS首次突破30个月（30.2个月,HR=0.58），59%的患者实现所有已知颅内灶的完全消失（59%%）。奥希替尼联合化疗的方案相较于单药疗法在CNS转移等预后不良的患者中显示出更显著的治疗获益，针对这部分患者，可以考虑采用联合化疗的治疗策略增加获益几率。

方案3：联合不同靶点TKI，有望突破耐药瓶颈

对于发生奥希替尼耐药的患者，在进行再次基因检测后发现MET过表达或扩增十分常见，这也成为了奥希替尼最常见的耐药机制之一。为了解决这一耐药治疗的瓶颈，目前已有多项研究证明了赛沃替尼联合奥希替尼在治疗奥希替尼一线治疗耐药后合并MET扩增的NSCLC的良好疗效及安全性。

根据INSIGHT2研究[3]的结果显示，MET-TKI联合奥希替尼方案在一线奥希替尼耐药后合并MET扩增晚期NSCLC患者中客观缓解率（ORR）达到50%，中位缓解持续时间（mDoR）为8.5个月，mPFS为5.6个月，对于一线奥希替尼治疗耐药的患者具有重大的临床意义。

作为一项II期、单臂试验，在SAVANNAH研究[4]中，首次对赛沃替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼治疗进展后MET扩增和/或过表达晚期NSCLC的疗效及安全性进行了探索。研究结果显示，MET高扩增和/或高过表达的晚期NSCLC患者对联合疗法具有更好的治疗获益。在中位随访时间13个月中，108例MET高扩增和/或高过表达水平（FISH10+和/或IHC90+）患者中，ORR为49%，中位DoR为9.3个月，mPFS为7.1个月。在既往未接受过化疗的87例患者中，ORR达到了52%，mDoR为9.6个月，mPFS为7.2个月。

高选择性MET-TKI赛沃替尼与奥希替尼的双靶联合的治疗方案为三代EGFR-TKI耐药合并MET扩增或过表达的晚期NSCLC患者带来了治疗的新选择，随着更多相关研究结果的陆续公布，该联合疗法有希望为更多的肺癌患者带来治疗获益。

方案4：免疫+抗血管生成发挥协同作用机制

依沃西单抗（AK112）作为一款PD-1/VEGF双抗，已于2024年5月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合培美曲塞及卡铂，用于EGFR-TKI治疗进展后的局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗。

在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，AK112联合化疗治疗晚期NSCLC的II期研究（AK112-201）公布了EGFR-TKI耐药队列的最新生存数据[5]，在中位随访时间25.8个月中，AK112联合化疗治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的ORR为68.4%，疾病控制率（DCR）为94.7%，中位PFS为8.5个月，而中位OS则达到了22.5个月。

方案5：HER3ADC实现TKI耐药患者确切获益

HER3-DXd（U3-1402）作为一款HER3靶向ADC，可以解决包含EGFRC797S突变、MET扩增、HER2、BRAF和PIK3CA在内的多种耐药突变。根据HERTHENA-Lung01II期试验的研究数据显示[6]，在纳入的225例患者中，既往均接受过EGFR-TKI及铂类化疗治疗。其中，209例患者（93%）接受过三代EGFR-TKI联合铂类化疗。

在这部分患者当中，接受HER3-DXd治疗（5.6mg/kg，Q3W）持续治疗5.5个月后，整体ORR达到了29.2%，DCR达到72.7%，患者的mPFS为5.5个月，mOS为11.9个月。安全性方面，以血液学和消化道反应最为常见，通常发生于治疗早期，剂量调整和支持性护理干预后均取得有效缓解，安全性可控。

此外，在2023年ASCO上，还报道了一项EGFR+HER3双靶ADCBL-B01D1治疗实体瘤的I期研究数据。入组的38例经治EGFR阳性NSCLC患者均接受过靶向治疗，其中89%为三代TKI（奥希替尼、阿美替尼等），观察结果显示，有24例达到了PR，10例达到了SD，ORR高达63.2%，DCR为89.5%。

方案6：四代EGFR-TKI入局：BLU-945数据公布

在2023年ASCO大会上，根据SYMPHONY研究结果显示，四代EGFR-TKIBLU-945作为单一疗法(n=112)或联合奥希替尼(n=55)治疗晚期、奥希替尼耐药、EGFR突变阳性NSCLC展现出了良好的安全性。无论是单药还是联合奥希替尼，BLU-945均显示出良好的抗肿瘤活性，且较高剂量BLU-945的抗肿瘤活性更强。

并且在使用奥希替尼作为最后治疗方案的患者中观察到更多的患者出现肿瘤缩小，在持续的剂量递增过程中，10例患者达到部分缓解（PR），其中4例已确认。随着后续研究数据的公布，BLU-945有希望成为三代TKI耐药患者继续后线治疗的希望之选。

相关阅读：《15种四代EGFR靶向药大盘点：突破奥希替尼耐药难题！》

方案7：关于耐药潜在治疗靶点的探索

2023年发表于JournalofThoracicOncology的一项研究[7]中，研究人员通过对H1975/EGFR（L858R/T790M）细胞系进行EGFR通路激活、克隆原性及自我更新修复能力的探索，结合患者数据汇总整理，最终得出结论：在不同的模型中，靶向MUC1-C可以实现奥希替尼耐药性的逆转，高水平的MUC1mRNA和MUC1-C蛋白表达与EGFR突变NSCLC患者的不良预后相关，MUC1-C是奥希替尼耐药的常见效应物，也是治疗奥希替尼耐药NSCLC的潜在靶点。

此外，ST3GAL4作为一种唾液酸转移酶，可以催化受体蛋白酪氨酸激酶的末端聚糖唾液酸化，进而修饰N785上的MET糖基化，拮抗k48相关的泛素依赖性MET降解，从而激活MET及其下游增殖信号通路，在体内和体外诱导对奥希替尼的获得性耐药性。并且ST3GAL4通常在对奥希替尼发生不明原因耐药的患者中过表达。由布加替尼诱导的ST3GAL4敲除或表达下调，可以使得既往接受奥希替尼治疗出现耐药的NSCLC患者实现奥希替尼再敏感，并且在体内和体外试验中均取得了阳性结果。这一发现为布加替尼靶向ST3GAL4从而克服奥希替尼耐药性提供了新的策略[8]。

方案8：埃万妥单抗联合化疗新晋获批，奥希替尼耐药或可迎来解决之法

近日，欧洲药品管理局（EMA）批准埃万妥单抗（EGFR-MET双抗）联合化疗用于晚期NSCLC患者TKI治疗失败后的进一步治疗。此次获批是基于III期MARIPOSA-2试验[9]的结果，该研究共入组了657例局部晚期或晚期NSCLC患者，均携带EGFR19或21突变，且已经对奥希替尼产生耐药和肿瘤进展。所有患者随机分为3个治疗组：埃万妥单抗联合化疗组、Lazertinib组和单纯化疗组。

研究结果显示，与单纯化疗相比，埃万妥单抗联合化疗大幅降低患者肿瘤进展或死亡的风险（降低52%）。埃万妥单抗联合化疗的患者，平均肿瘤控制时间为6.3个月，而单纯化疗组仅为4.2个月。埃万妥单抗联合化疗的患者中，有64%的人肿瘤大幅缩小或消失。而单纯化疗的患者中，这一比例仅有36%。此外，埃万妥单抗联合化疗组患者，平均脑转移控制时间为12.5个月，单纯化疗组仅为8.3个月，联合治疗对脑转移的疗效更佳。

关于奥希替尼在EGFR突变NSCLC治疗中的多种耐药机制还需要大量的探索性研究加以明确，随着研究的不断深入，肺癌患者的靶向治疗获益必将会取得突破性的进展。我们也期待EGFR-TKI获得性耐药的治疗难题能够从根本上得到解决。

奥希替尼相关不良反应、联合用药方案、剂量调整指南以及更多注意事项，你了解吗？

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参考文献：

[1]SchoenfeldAJ,ChanJM,KubotaD,nsAsEarlyRes;26(11):2654-2663.

[2],,e21196

[3]TaeMinKim,+osimertinibinEGFRmutantNSCLCwithMETamplificationfollowing1Losimertinib:

[4]AhnM,:savolitinib+

[5]2024ELCCAbstract#68P

[6]HidetoshiHayashi,(HER3-DXd)inpreviouslytreatedpatients(pts)withadvancedEGFR-mutated(EGFRm)NSCLC:,Abs11P.

[7]HaratakeN,OzawaH,MorimotoY,YamashitaN,DaimonT,BhattacharyaA,WangK,NakashojiA,IsozakiH,ShimokawaM,KikutakeC,SuyamaM,HashinokuchiA,TakadaK,TakenakaT,YoshizumiT,MitsudomiT,HataAN,;19(3):434-450.doi:10.1016/

[8]HanR,LinC,LuC,WangY,KangJ,HuC,DouY,WuD,HeT,TangH,ZhengJ,LiL,;588:216762.doi:10.1016/

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[10]1016/

审核专家：于江泳教授

责任编辑：Sheep

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